여러 생물에서 광범위하게 나타나는 변이의 존재가 중립설의 기본을 이루는데 이 중립설이 분자생물학 때문에 생겨난 총합론에 대한 두 번째 도전이 된다. 일본의 유전연구소의 기무라는 이 이론의 주요 주창자이다. 중립론자들은 만일 모든 유전적인 변이(차이)가 자연도태에 의한 것이라면 현재 관찰되고 있는 정도의 변이는 더 낮게 나타나야 된다고 주장한다. 그 이유는 새로운 환경에 더 잘 적응할 수 있게 하는 이로운 변이는 더 확산되어가고 그렇지 못한 변이는 도태되어 없어질 것이기 때문이다. 상당한 양의 변이가 존재한다는 것을 중립론자들은 대부분의 유전 변이들은 생물체의 생존을 도와주거나 방해하지 않으며 한 집단에서 그 변이가 영속하는가 아니면 축출되는 가는 순전한 우연이라고 생각한다.
그러나 그러한 정도의 변이는 대립 형질간의 대부분의 차이란 총합론의 관점에서는 적응적인 측면에서 중립이라는 주장과 다를 바 없는데 이것은 다아윈이 주장하는 자연도태의 중요성을 다시 확인시키는 것이다. 각 세대마다 너무 많은 변이가 있어서 대부분이 중립적이라 하더라도 적응적 효과가 있는 변이들은 자연도태의 창조적인 힘이 작용하도록 하는 풍부한 재료를 제공할 것이다.
그렇다면 문제는 중립설과 다아윈 식 자연도태 중 어느 것이 옳으냐가 아니다. 그 대신 얼마나 많은 유전변이가 그것을 지닌 개체들의 환경 적응을 도와 주어 우연하게 계속 살아 남느냐, 또 그 유전 변이들이 얼마나 오래 살아 남느냐 이다. 예를 들면 하나의 코돈(codon)의 세번째 핵산에 돌연변이가 일어나면 mRNA에서 단백질이 만들어지는 번역 (translation)의 결과는 같게되는 새로운 코돈이 만들어 진다. 즉, 처음 코돈과 바뀐 코돈 모두 같은 아미노산을 암호화한다. 겉으로는 드러나지 않는 그러한 침묵(silent) 돌연변이는 그 유전자에 의하여 암호화된 단백질에 영향을 전혀 미치지 못하기 때문에 적응적인 측면에서는 중립이고 그래서 한 집단에서 이러한 돌연변이의 빈도는 주로 우연에 좌우되게 된다. 그 반면에 겸상적 혈구 빈혈증 (sickle cell anemia)의 헤모글로빈과 정상 헤모글로빈 사이에 나타나는 하나의 아미노산의 차이를 초래하는 돌연변이의 빈도는 분명히 자연도태의 조절을 받게 된다. 한 사람의 두 가지 대립형질 모두가 겸상적 혈구를 만드는 유전자 (sickle cell copy)라면 그 돌연변이는 치명적이 된다. 그러나 이형 접합성을 가진 사람은 정상적으로 생활할 수 있고 말라리아에 저항성을 보여 적응적으로 유리(adaptive advantage)할 수도 있다.